创新药临床审批流程漫长 需要18个月之久
8月10日讯 新中国成立以来，我国患者服用的化学药几乎清一色是仿制药。自主研发临床急需、疗效明显的创新药（根据全新的分子结构研制的药品 ，又称原研药） ，不仅是几代科学家的夙愿 ，也是加快医药产业转型升级 、建设医药强国的必由之路。
可喜的是 ，经过10多年的积累 ，我国的创新药研发已迎来开花结果期，越来越多的创新药陆续进入临床阶段 。然而，旷日持久的临床审批，却让创新药“花难开、果难结”，研发企业愁眉不展。
现在国家鼓励创新，这种鼓励应该落实在体制机制上 。创新药临床审批慢到什么程度？由此产生哪些后果 ？阻碍创新的体制机制弊端该如何破解 ？
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审批时间何其长
“为了这个‘准生证’，企业整整等了22个月！”8月6日，拿到创新药临床批件的山东某药业公司董事长宋志强（化名）哭笑不得。
临床试验研究（以下简称临床）是创新药研发的关键环节。企业研发的创新药 ，经过Ⅰ、Ⅱ 、Ⅲ期临床验证其安全性和疗效之后，才能申请上市。而开展临床之前 ，须先通过国家食药总局药品审评中心（以下简称药审中心）和药品化妆品注册管理司（以下简称注册司）的技术审评和行政审批。
“回国前就听说我国的临床审批比国外慢，但没想到居然慢到这个程度！”宋志强一脸无奈。
据介绍，在报药审中心之前，须先报省局进行预审，内容包括形式审查、原始资料真实性核查及初步技术审评等。2013年10月 ，宋志强所在公司把精心准备的申报材料送到省局 。申报材料共31项，包括申请表、临床试验计划及研究方案和详尽的药学资料 、毒理资料等等，装了满满六大纸箱。
“省局除了看书面资料 ，还要进行实地核查，这一来花的时间就多了。”宋志强说，创新药的早期研发是在公司做的，药学实验、动物实验等则外包给上海和北京的专业公司。“省局说他们人手少 、忙不过来，只能发函给上海局 、北京局，委托他们进行现场核查。这样来来回回光在省局就花了半年时间，直到2014年4月 ，材料才报到药审中心。”
“到了药审中心并不能马上审，你还要排队——这一排就是1年 。”宋志强说 ，“其实真正审评的时间并不长，一般两个月就能完成。”
审评完了还不能上临床。据他介绍 ，今年6月审评完后，药审中心把审评报告转到注册司做行政审查。注册司审查同意、打印批件并盖上章之后，把批件转到省局；省局再走内部程序，之后转给企业。这一来一去，又是两个月。
宋志强所在公司的遭际并非个案。受访的研发企业负责人普遍反映：我国创新药临床审批的时间太长了 ！从开始申报到最后拿到批件，一般都得18个月左右。
曾在美国食品和药物管理局（FDA）工作近13年的赛诺菲亚太区高级副总裁李宁介绍说，从递交材料到得到反馈，澳大利亚是5天，美国、韩国是1个月 ，新加坡是1—2个月 ，巴西是2个月，欧盟是3个月，印度、俄罗斯是3—4个月 ，墨西哥是4—9个月 。“我国创新药审批所花的时间，在全世界可能都是最长的 。”李宁说 。
临床审批成瓶颈
受访者表示，临床审批旷日持久，已成为我国创新药研发的最大瓶颈 ，产生了多方面的不利影响 。
受害最大的是病人
“创新药研发是和死神赛跑 ，临床审批慢 ，受害最大的是病人 。”江苏亚盛医药董事长杨大俊说，研发创新药的根本目的 ，是救治那些无药可治的危重病人，比如癌症患者。我国已是全球第一癌症大国，目前每年新发肿瘤病例约为312万人 ，每年因癌症死亡病例达270万人。
“你想想，光临床审批就要花18个月左右，多少患者会因此失去治疗的机会 ？这又会影响多少家庭？”杨大俊说 ，“许多得癌症的亲朋好友问我 ：你们的药什么时候能出来？我真的是无言以对！”
“许多创新药是救命药 ，有药就有命 ，没药就没命 。”中国抗癌协会生物治疗委员会常委童春容说，比如癌症患者，由于国内疗效好的创新药非常缺乏 ，国外的创新药进口又很慢，病人真的是可怜！家庭条件差的，只能忍受病痛的折磨；条件好一点的就从香港、台湾买进口药，如果正常渠道是1个月1万美元 ，黑市就得5万美元 ！条件再好一点的，就出国治疗，花的钱就更多了 。
“钱柜娱乐另外一个抗癌新药已在澳大利亚开展Ⅱ期临床了，国内这个却还没拿到临床批件 。”宋志强说 ，“钱柜娱乐之所以回国搞新药研发，首先是想着为自己的同胞解除痛苦，现在却成了这种局面 ，心里真是很难受 。”
延缓创新药上市，导致在国际竞争中败北
“审批慢就意味着上市慢，创新药很可能因此丧失机会 。”杨大俊说，在新药研发上，国内企业和国外企业是在同一条跑道上赛跑，往往竞争激烈。
“针对同一种疾病研发新药的企业有好多家，谁第一个上临床谁就占有了优势。如果你上临床比人家晚，得出的数据又和先上临床的差不多，那你只能放弃，之前的一切努力都付诸东流 。”杨大俊说，“即便是你的数据比人家的好 ，也会因为上市晚而打不开销路。”
加剧研发企业困难 ，甚至使其面临生死存亡的危险
“临床审批的快慢，对研发企业真的是生死攸关。”浙江贝达药业董事长丁列明告诉记者，新药研发属于高科技、高投入行业，企业员工大部分是从海内外招聘的高级研发人员 ，一个100人的企业每月光工资支出就得几百万元，可以说每天都在烧钱。新创办的研发企业又往往没有其他业务 ，在新药上市之前都是“只出不进” ，每天都在烧钱，真的是“一寸光阴一寸金” 。
“临床审批旷日持久，让研发企业难上加难。”丁列明说 ，“国内从事新药研发的企业大都是海归人员或研究机构创办的，自有资金少，必须靠社会投资才能维持。如果等了两三年还没上临床，投资人的信心会严重受挫，他们一旦撤资，企业就面临生死存亡的危险。”
缩短了专利保护期 ，不利于后续研发
“临床审批太慢，无形中把专利保护期缩短了，对企业的持续研发非常不利。”李宁介绍说，为鼓励企业持续研发新药 ，国际上通常采用20年专利保护的办法，让企业在保护期内卖高价格、赚取高额利润 。一旦过了20年保护期 ，仿制药很快就会出来，首仿的药价只有创新药的1/3，二仿、三仿的就只有1/4、1/5，创新药的市场份额也会随之大幅缩水——这就是所谓的“专利断崖”。
“一般情况下 ，一个化学创新药从申报专利到完成临床前研究 ，要花六七年 。由于美国的审批效率很高，创新药上市后留给企业的专利保护期一般在10年以上 ，这样他们就有能力在研发上持续投入。而在我国，光申请临床就要花18个月左右 ，创新药的利润会因此减少很多，企业持续研发的能力和动力都会大受影响。”
标本兼治解难题
对临床审批慢这一问题，不光企业急 ，食药总局和药审中心也很着急 。近年来，他们采取了包括增加人手、改逐期审批为一次审批等多项措施 ，取得了一定成效 。7月31日，食药总局还发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》，问计于民。
受访者指出，创新药临床审批慢是“冰冻三尺，非一日之寒” ，“小打小闹”很难从根本上解决问题，必须通盘考虑，从体制、思想、思维和机制上正本清源 、改革创新 。
机构上搞活，让药审中心社会化
“审评力量没能与审评任务同步增加，是审批慢的直接原因。”中国医药企业管理协会副会长郭云沛介绍说 ，近些年我国医药产业发展迅速 ，但审评力量却没有同步增长 。今年发布的《2014年度药品审评报告》显示 ，截至2014年底 ，药审中心在编人员为115人，专门做技术审评的审评员只有89人 。“多年来这个数字就没怎么变过。”
据李宁介绍 ，美国的审评员有4000多人，日本有500多人 ，我国台湾地区也有200多人。
专家们指出，我国的审评员不仅数量不足，而且整体素质不高，在很大程度上影响了审评效率 。“创新药采用的都是国际前沿技术，而且风险较大，对审评员的要求更高。”李宁说 ，“艺高才胆大，如果审评水平不够，审创新药时就会信心不足、缩手缩脚 。”
中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖指出，创新药是研发在前、审评在后，审评员与研发者的水平不能差距太大。
受访者指出 ，收入过低是审评员整体素质不高的重要原因。
据郭云沛介绍 ，审评员经常加班加点，精神压力也很大 ，但人均年收入不到10万元。“审评员在国内外都是稀缺资源，跳到药企后的年收入少则几十万元 、多则上百万元 。”
收入不合理带来两大后果 ：一是留不住人。近年来 ，审评员跳槽的事屡有发生。二是招不到高人。前不久药审中心招了70个人，据一位了解内情的专家介绍，这些人水平参差不齐 ，许多人还有“镀金”的想法 。
“要想实现临床审评的高质量 、高效率 ，必须建立一支数量充足、水平一流的审评队伍。”西安杨森制药原高级总监李卫平说。
然而 ，受事业单位的体制限制 ，药审中心很难做到这一点：既不可能增加太多人手，也很难大幅提高待遇 。这一矛盾如何破解？
专家们建议 ，采用政府买服务的办法 ，把药审中心变成社会化的第三方审评机构 。
宋瑞霖认为，从职能上说，药审中心本来就只负责技术审评 ，没有任何行政职能 ，完全可以社会化 。
从操作性上看 ，有成功的先例可循。据李卫平、李宁介绍，十几年前台湾“卫生署”也面临同样的问题，他们的解决办法是：把药审中心从“卫生署”剥离出来成立非财团法人机构，每年拨给他们充足的经费，让他们自行招聘人才 、自主制定薪酬 。改制之后 ，审评效率明显提升，申请积压的问题很快得到解决。
精神上解压 ，让审评员轻松上阵
与提高审评员物质待遇同样重要的，是摘掉戴在他们头上的精神“紧箍”——终身负责制和第一责任人。受访者指出，这两个戴错了的“紧箍”，严重束缚了审评员的手脚 。
“‘终身负责制’听上去很合理，实则违背了药品的特点和人们的认识规律。”宋瑞霖说，受技术手段和认识水平的局限，创新药即使有副作用，也往往要在临床应用很多年之后显现。“要把认识局限和玩忽职守区分开来。”宋瑞霖说 ，如果因为玩忽职守出现了问题 ，就要依法追责 ；如果是认真遵守程序 、严格依据数据做出的结论，就应该宽容 。“否则的话就会人人自保，多一事不如少一事。”
“只要做出决定就要承担责任 ，但国际上追究的是程序的对错，而不是结果的对错。”李卫平说，“如果你是严格‘照章办事’ ，即使做出了日后被证明是错误的决定，也不会被追责。”
束缚审评员手脚的 ，还有被倒置的“第一责任” 。
“企业是药物的研发者、生产者 ，无论是临床试验还是临床应用 ，出了问题应当负首要责任。”深圳微芯生物董事长鲁先平说，“现在的实际情况却是 ，一旦药品出了问题公众首先想到的是问责药监部门，企业得不到应有的惩罚。这种错误的责任倒置 ，只会让药监部门采取更加审慎的态度 、更为保守的策略 。”
“在美国和欧盟 ，企业都是毋庸置疑的第一责任人。”李宁介绍说 ，一旦药品出了问题 ，负首要责任的肯定是企业，并会受到严厉的制裁 ，有的甚至倾家荡产。
专家们呼吁，应当在法律规定和社会舆论上正本清源，尽快把戴错了的“紧箍”摘下来，让审评员在尽到应尽责任的同时放下包袱、轻装上阵。
机制上创新，制定科学的审批流程
“解放了人之后，还应在事上下功夫 。”沈阳药科大学亦弘商学院院长张象麟指出，“如果钱柜娱乐还套用仿制药的思路去审评创新药 ，只会事倍功半、费力不讨好。”
十多年前曾在国务院法制办负责《药品管理法》起草审查工作的宋瑞霖坦陈，由于当时我国创新药少之又少 ，《药品管理法》的整个立法思路都是针对仿制药设计的 。“目前的形势已经和当年有天壤之别 ，创新药和仿制药完全不同 ，临床审批急需冲破仿制药的思维牢笼。”
据介绍 ，目前我国只有“仿制药临床申报指南” ，而仿制药的临床申请又和上市申请一样严格 ，对创新药极不合理。
“既然创新药和仿制药差别如此之大，就应该在审评要求、流程和程序上重新梳理 ，借鉴国外的有益做法 ，制定科学合理的审评策略 。”张象麟说。
——宽进严出，优化创新药的临床管理。
“考虑到创新药的特点 ，美国、欧盟等在临床上普遍实行宽进严出。”李宁介绍说 ，在临床审评中他们最关注的是安全性 ，对疗效等不做过多要求 。“因为人和动物的生理差别很大，动物试验效果好不等于人体试验也好 ，反过来也是一样 。因此，只要企业提交的材料能说明安全性，就准许上临床。”李宁说，国外更重视的是过程监管 ，如果临床出现安全问题或效果不理想，会马上叫停 。“这样既节约了企业的前期研发成本，也避免把有潜力的‘好苗子’挡在临床之外。”
“我国则是严进宽出 ，而且严得没有道理。”宋志强说，在药理学 、毒理学材料上，美国等发达国家只要求一个简单的概要，只要你能说清楚药物的安全性就行 ；我国则要求递交完整的药学、毒理学报告。“多达几百页、上千页的药学 、毒理学报告，整理起来费时耗力，往往要两三个月才能完成。”
更让研发企业难以理解的是，我国申报临床时要求提交三批候选药样品的稳定性资料，而且每一批的时间长达6个月，全部做完至少需要七八个月时间。“样品只是供临床用的，I期临床一般就是1—2个月，让钱柜娱乐做三批样品、稳定性要求6个月，有什么意义呢？”宋志强说 。
专家们指出 ，现有的申请要求不仅违背了创新药的研发特点，而且延缓了企业申报临床的时间 。他们建议，参照国外经验，变严进宽出为宽进严出 ，允许企业根据研发的进展和临床的实际需要“滚动提交”材料 ；同时，加强临床的后期监管 。
——掐头去尾，取消既无必要又耗时间的程序 。
“省局的真实性核查 ，主要是为了防止企业在申报材料中作假 ，但创新药不像仿制药，作假的可能性微乎其微。”宋志强说，仿制药在安全性和疗效上都有清楚的参照数据 ，企业作假比较容易；创新药的安全性和疗效都需要在研发中摸索，企业根本不知道在哪里作假、怎么作假。“另一方面 ，创新药的前期研发动辄几千万元，如果企业作假 ，就不可能通过三期临床 ，几千万元的投入就全白费了——哪家研发企业会自己找死 ？”
他建议，药审中心可以实行“有因核查”，即保持核查的权利，当对申报材料的真实性有疑问时，再请省局进行实地核查 。
李卫平 、宋瑞霖 、李宁三位专家认为，在临床审评程序上还应该“去尾”——取消行政审批。他们指出，临床试验完全属于科研活动，并不涉及生产经营 ，没必要搞行政许可。
“行政审批不仅增加了企业等待的时间，还在很大程度上淡化了他们的责任意识 。”宋瑞霖说 ，从法理上讲 ，你既然审批了，就要与企业共同担责，企业会认为“我做临床是经过你审批同意的 ，出了问题你得兜着”。“这等于政府部门把刀架到自己脖子上了——你把刀架到企业脖子上，你看他还敢不认真吗？”
——分类审评，设立专门的创新药审评部 。
据了解 ，对列入新药创制重大科技专项的项目，食药总局开辟了绿色通道 ，实行优先审批。但据受访者介绍，能进入该专项的少之又少，而未能进入的不见得水平差 。
同时，在药审中心每年接收的临床申请中，绝大多数是仿制药 ，其中相当一部分是临床需求不大的低水平重复申请 ，严重浪费了审评资源。
“这种状况相当于小轿车和拖拉机、牛车都挤在一条马路上 ，慢的把快的都堵住了 。”丁列明建议，应该根据临床需求和创新程度区别轻重缓急，实行分类审批 ，优先保重点、保急需。
“相比之下，创新药对满足患者需求 、促进医药工业升级的价值更大。此外，创新药审评的重点也和仿制药不同，对审评员的水平要求也更高。”宋瑞霖提议，挑选有经验的高水平审评员 ，成立专门的创新药审评部，尽快制定科学合理的“创新药临床申报指南” ，让创新药审评真正快起来。
受访者们指出，当前我国新药研发的好势头可谓百年不遇、前所未有。2008年新药创制科技专项启动至今，中央财政已累计投入200多亿元 ，带动地方政府和社会投入数千亿元；众多海外科学家归国创业 ，为新药研发注入了强劲活力；各类社会资本开始聚焦创新药 ，愿意投钱的越来越多 。正如杨大俊所说：现在创新药研发是万事俱备 ，人、财 、物和技术都不缺 ，就差提高临床审批效率这个东风了！
